甲基磺胺甲恶唑合成工艺方法

7磺胺甲噁唑的合成工艺

7.1概述

磺胺甲噁唑(新诺明 S ulfam ethoxaz ol Sinomin) 化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-m ethyl-isox azol-3-yl)-4-sul fanilamide) 简称SMZ化学结构为

为白色结晶粉末无臭、味微苦溶于稀酸和稀碱。熔点168~172℃。

作为磺胺类药物新诺明抗菌谱广抗菌作用强对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。排泄慢半衰期长。

与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。

由于抗生素的发展换代其使用范围正在缩小但由于疗效确切用药成本低仍为国家基本药物。

7.2磺胺甲噁唑的合成路线

由反合成分析知磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径

7.2.1磺胺钠盐法(切断法b

由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料其合成方法已经成熟所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。

在合成3-氯-5-甲基异噁唑时硝基物中间体不稳定蒸馏时易分解爆炸在合成新诺明的反应中异噁唑的3位的反应活性低而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏使这条路线的应用受到限制。

7.2.2苯磺酰氯法(切断法a本法的关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。

(1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的合成

剖析3-氨基-5-甲基异噁唑的结构可知它是以1,3位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基以便闭环时形成碳-氧键在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基如氰基等。这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物如alpha,b et a-二溴丁腈、 b eta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在结构上含有氮-氧键结构的最简单化合物是羟胺和羟胺的酰基衍生物如羟基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后的合成等价物。

①以丁烯腈为原料

就羟胺而言尽管氨基氮的亲核能力比羟基氧强但在此反应中这种差异还不足以使选择性足够好。

在碱性条件下使用羟胺的酰基衍生物比如羟基脲可以使收率提高到75%。

此法路线较短收率较高但羟基脲的价格较高使得这条路线实用意义不是很大。

②以丁炔腈为原料

此法路线短收率可以达到71%但丁炔腈难得、价高限制了它的应用。

③以乙酰乙腈为原料

此法综合收率可以达到70%左右但存在原料供应问题。

④以乙酰丙酮酸酯为原料

丙酮酸酯可由丙酮与草酸酯缩合制得。尽管步骤较长收率不高但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑的主要方法。

(2)磺胺甲噁唑的合成

磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基异噁唑与乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反应再水解脱保护制得。这两个方法收率相当生产上都有采用。

7.33-氨基-5-甲基异噁唑的生产工艺

以草酸甲酯或乙酯与丙酮为起始原料经缩合、羟胺闭环和氨解得到5-甲基异噁唑-3-酰胺再经Hofmann降解可合成3-氨基-5-甲基异噁唑。

7.3.1 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的合成

(1)工艺过程

向含20%甲醇钠的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95) 。于40~45℃反应2h冷却至10℃以下补加一部分甲醇(为草酸二乙酯与丙酮质量和的一半)进行稀释然后在10℃以下于10~15min内滴加硫酸至p H=3立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95) 于70±2℃反应6h后冷却至15℃以下通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反应2h后蒸出混合醇至物料粘稠加水于57~62℃搅拌1.5h以溶解无机盐再冷却至25~30℃保温搅拌1 h离心水洗干燥得产品。mp 166~169℃以草酸二乙酯计的收率为68~70%。

(2)乙酰丙酮酸甲酯的合成

①工艺原理

甲醇钠作用下丙酮转化为烯醇负离子该负离子对草酸酯的羰基进行亲核加成之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯 乙酯通过与甲醇钠进行酯交换得到乙酰丙酮酸甲酯。

②反应条件与影响因素

水的存在可使醇钠转化为氢氧化钠并导致草酸酯和产物酯水解所以丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下 甲醇钠中游离碱(氢氧化钠)的含量控制在2%以下。

丙酮略过量(草酸二乙酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反应。

反应温度宜<50℃否则产生聚合倾向。

酯在酸性和碱性条件下都能水解所以酸化时温度宜<10℃时间以10~15min为宜。

(3) 5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯的合成

①工艺原理

羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟之后肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环半缩酮消除水得到目标产物。

由于受到邻位甲氧羰基的影响 同4位羰基相比 2位的羰基更具亲电性所以选择性较好。②反应条件与影响因素

反应温度为70±2℃此时选择性最好。

溶剂采用甲醇或乙醇副产物3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯的生成量较少。

盐酸羟胺过量(过量1~10%) 这样更有利于5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯的生成。

此反应可被酸催化一般控制pH=3~4。

(4) 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的合成

①工艺原理

酯的氨解典型的亲核加成-消除反应。

②反应条件与影响因素

过量氨的存在有利于反应的进行所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8收率可以达到92%。

7.3.23-氨基-5-甲基异噁唑的合成

(1)工艺过程

向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05) 使温度<25℃。投料毕于23~25℃保温搅拌4h放臵8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%再使反应液以1 L/min的速度流过内径2 cm长21 m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热 内压0.78MP a)。反应液冷却后用氯仿逆流提取回收氯仿得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。

(2)工艺原理

Hofmann降解反应。

主要的副反应为酰胺的水解。

(3)反应条件及影响因素

在<200℃时反应温度越高升温越快对主反应越有利这样使用一个传热面积大的连续反应器就有利于提高收率。

次氯酸钠过量5%以上时会有无法忽略的黄色偶氮物生成。

7.4磺胺甲噁唑的生产工艺

磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基-5-甲基异噁唑缩合再水解制得。

7.4.1对乙酰氨基苯磺酰氯的合成

(1)工艺过程

向15℃以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7) 。加毕于50~60℃保温2h冷却到30℃静臵8~12小时。一次水解将上述氯磺化反应液冷至15℃以下于20~25℃缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解并使硫酸浓度为90%)。二次水解将上述一次水解液加到约20倍量水中并保持温度在30℃以下析出对乙酰氨基苯磺酰氯离心水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末收率80%左右。

(2)工艺原理

芳香族亲电取代反应。

(3)反应条件与影响因素

乙酰苯胺与氯磺酸的理论摩尔比为1:2但只有摩尔比达到1:4.5~5.0时产物的收率才能达到80%左右。

反应温度以50℃为宜。生成磺酸的反应为放热故反应初期应注意冷却后期开始有大量磺酰氯生成时应补充热量。

7.4.23-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑的合成

(1)工艺过程

将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53 wt) 于40~45℃搅拌溶解降温至30~35℃加入碳酸氢钠于25~30℃在10~20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt) 然后于38~42℃保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4~6)后冷至室温放臵即完成缩合反应。

(2)工艺原理

硫原子上的亲核取代反应。

(3)反应条件与影响因素

本反应适宜的介质酸度为pH4~6。缩合生成的氯化氢对乙酰氨基的水解有催化作用 因此加入碳酸氢钠中和是必要的同时为了防止碳酸氢钠的碱性加速乙酰胺基及磺酰氯的水解在缩合反应时还要加入较多的氯化钠以同离子效应抑制碳酸氢钠在水中的溶解度和解离度。这种方法虽然比无水吡啶法的收率约低8%左右但因在少量水的存在下进行反应原料对乙酰胺基苯磺酰氯不须干燥操作方便成本低故为生产所采用。

7.4.3磺胺甲噁唑的合成

(1)工艺过程

水解将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中反应液的pH值应在14然后加热至104~106℃保温2h冷却至85℃以下用浓盐酸中和至pH10~11 中和最高温度应<90℃。加活性炭脱色趁热压滤。滤液在75~80℃再用浓盐酸调pH至4.6~4.8冷至25~30℃以下离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品收率一般为82%左右。

精制将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中升温至70℃并使其p H值稳定在10~11 加活性炭于85~90℃保温50 min后过滤滤液升温至80~84℃加入少量保险粉和水合肼立即用25~30%的醋酸中和至pH=5.5(等电点) 缓慢降温至25℃离心洗去Cl-和Ca2+等离子干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。熔点168~172℃精制收率为88~90%。

(2)工艺原理

羰基化合物(酰胺)的亲核加成-消除反应。

精制时利用磺胺甲噁唑具有两性在等电点(pH5.5)的溶解度较小的特点进行碱溶、酸析实现重结晶。

(3)反应条件与影响因素

水解后的中和温度高于90℃会使磺酰胺分解采用10%N aOH可减缓设备腐蚀。

磺胺甲噁唑在强碱或强酸中加热可氧化故精制时采用Ca(OH)2再加水合肼等还原剂并辅以活性炭。用醋酸酸化是因为醋酸钙的溶解度大易于从结晶的产品中除去。提高酸析的温度可提高产品纯度。

7.5 “三废”的治理与综合利用

(1) 甲醇和乙醇混合物的处理

5-甲基异噁唑-3-甲酰胺是一锅法合成的。氨解后蒸出的馏出物中含甲醇、 乙醇和氨。

可先用硫酸洗去氨再蒸馏 回收甲醇并套用到Cl ai s en缩合反应中。

(2) 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺母液的处理

5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成中蒸馏混合醇加水处理会得到废水此废水中含少量产品可先沉降、过滤回收少量5-甲基异噁唑-3-甲酰胺再加碱调pH>12水解2h氨气吸收母液进入生化处理。

(3)Hofmann降解的废水处理

反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿再供(2)的酰胺废水水解之用。

(4)水解废水和精制废水的处理

3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑水解为磺胺甲噁唑的废水和后者精制产生的废水含少量产品可先沉降回收磺胺甲噁唑再进入生化处理。

(5)废活性炭的处理

磺胺甲噁唑精制时产生的废炭含少量产品可在pH12~14的碱中煮沸。过滤得到的活性炭作水解脱色用。滤液酸化到pH3.8 回收磺胺甲噁唑。水解脱色的活性炭可焚烧处理。