Zytiga(阿比特龙[abiraterone])片使用说明书2011年4月第一版

为口服给药的ZYTIGATM(醋酸阿比特龙)片批准日期:2011年4月28日;公司:CentocorOrthoBiotechInc.
译自:http://www.
accessdata.
fda.
gov/drugsatfda_docs/label/2011/202379lbl.
pdf本申请是在FDA的优先审评计划下进行评审,此计划对可能在治疗中提供重要进展,或提供不存在适当治疗一种治疗提供加快6个月审评.
Zytiga的批准早于常规目标日期2011年6月20日.
FDA药物审评和研究中心中的肿瘤药品室主任RichardPazdur,M.
D.
说"Zytiga延长有晚期前列腺癌已接受既往治疗和很少治疗选择男性的生命".
处方资料的重点这些重点不包括安全和有效使用ZYTIGA的所有资料.
请参阅下文ZYTIGA的完整处方资料.
美国初始批准–2011;本申请为优先审评适应证和用途ZYTIGA是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者.
(1)剂量和给药方法推荐剂量:ZYTIGA1,000mg口服给予每天1次与泼尼松联用5mg口服给予每天2次.
必须空腹服用ZYTIGA.
在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物.
(2.
1)(1)对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者,减低ZYTIGA开始剂量至250mg每天1次.
(2.
2)(2)对治疗期间发生肝毒性患者,不用ZYTIGA直至恢复.
可在减低剂量再次治疗.
如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA.
(2.
2)剂型和规格250mg片(3)禁忌证妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA.
(4.
1)警告和注意事项(1)盐皮质激素过量:有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA.
尚未确定在有射血分量LVEF5*ULN),典型地治疗开始后头3个月期间.
在3期试验中,患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值.
当观察到ALT或AST升高>5*ULN,或胆红素升高>3*ULN,不用或终止ZYTIGA.
在两种情况中肝功能检验发生明显增加[见警告和注意事项(5.
2)].
这些两例患者有正常基线肝功能,经受ALT或AST升高15至40*ULN和胆红素升高2至6*ULN.
当终止ZYTIGA时,两例患者肝功能检验正常化和一例患者用ZYTIGA再次治疗升高没有复发.
在临床试验中,以下患者被排除:有活动性肝炎患者,缺乏肝转移有基线ALT和/或AST≥2.
5*ULN患者,和有ALT和/或AST>5*ULN存在肝转移患者.
参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗,剂量调整和/或终止处理[见剂量和给药方法(2.
2)和警告和注意事项(5.
3)].
有ALT或AST升高>20*ULN患者不再治疗.
其它不良反应:用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾上腺功能不全(5*ULN或总胆红素>3*ULN终止ZYTIGA治疗[见剂量和给药方法(2.
1)和临床药理学(12.
3)].
未曾在基线严重肝受损患者中研究ZYTIGA的安全性.
这些患者不应接受ZYTIGA.
对治疗期间发生肝毒性患者,中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法(2.
2),警告和注意事项(5.
2),和临床药理学(12.
3)].
8.
7肾受损患者在一项专门肾受损试验中,正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000mg剂量ZYTIGA后平均PK参数有可比性.
对肾受损患者无需剂量调整[见剂量和给药方法(2.
3)和临床药理学(12.
3)].
10药物过量在临床研究期间没有ZYTIGA药物过量的报道.
没有特异性抗毒药.
在药物过量的事件中,停止ZYTIGA,采取一般性支持措施,包括监视心律失常和心衰和评估肝功能.
11一般描述ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙,阿比特龙的乙酰酯.
阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶).
每片ZYTIGA含250mg醋酸阿比特龙.
醋酸阿比特龙化学上指定为(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为:醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色,不吸潮,结晶粉.
其分子式为C26H33NO2和分子量391.
55.
醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.
12(LogP)和特别不溶于水.
芳香氮的pKa为5.
19.
片中无活性成分是单水乳糖,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡啶酮,月桂硫酸酯钠,硬脂酸镁,和胶态二氧化硅.
12临床药理学12.
1作用机制醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙,一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17).
在睾丸,肾上腺,和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需.
CYP17催化两个顺序反应:1)通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone,DHEA]和通过C17,20裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione].
DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体.
通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项[5.
1]).
雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平.
去雄激素治疗,例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH激动剂s]或睾丸切除术治疗,减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成.
在安慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素.
不需要监测ZYTIGA对血清睾丸酮水平的影响.
可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关.
12.
3药代动力学在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后,阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学.
在体内,醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙.
在临床研究中,在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(99%).
表观稳态分布容积(均数±SD)是19,669±13,358L.
体外研究显示在临床相关浓度,醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂.
未曾用其它运载蛋白进行研究.
代谢口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后,醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物).
转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导.
阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露的约43%.
CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙.
排泄在有转移CRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数±SD)是12±5小时.
14C-醋酸阿比特龙的口服给药后,接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%.
粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%).
肝受损患者在有基线轻度(n=8)或中度(n=8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学.
有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.
1-倍和3.
6-倍.
在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时.
尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究ZYTIGA[见剂量和给药方法(2.
2)和特殊人群中使用(8.
6)].
肾受损患者在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学.
在试验ESRD队列,在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000mgZYTIGA剂量,和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时.
在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用(8.
7)].
药物相互作用体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂.
在一项在体内药物-药物相互作用试验中,右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.
8-和2.
9-倍,当每天给予右美沙芬30mg与醋酸阿比特龙1,000mg、(加泼尼松5mg每天2次).
右啡烷[dextrorphan]的AUC,右美沙芬的活性代谢物,增加接近1.
3倍[见药物相互作用(7.
1)].
在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000mg每天(加泼尼松5mg每天2次)对单次100mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响,未观察到茶碱全身暴露增加.
阿比特龙在体外是CYP3A4的底物.
尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响.
应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用(7.
2)].
12.
4QT延长在一项多中心,开放,单-组试验中,33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000mg每天1次与泼尼松5mg口服每天2次联用.
评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即,>20ms).
但是,由于研究设计限制QTc间期小增加(即,50mg/kg/day(基于AUC人临床暴露1.
14*倍)观察到依赖剂量增加白内障.
在39-周猴研究中,更高剂量(基于AUC临床暴露2*倍)未观察到白内障.
伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周部分解决.
14临床研究在一项随机化,安慰剂-对照,多中心3期临床试验中,在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中评估ZYTIGA的疗效和安全性.
总共1195例患者被随机化2:1至接受或ZYTIGA口服剂量1,000mg每天1次用泼尼松联用5mg口服每天2次(N=797)或安慰剂每天1次加泼尼松5mg口服每天2次(N=398).
患者随机化至或组被继续治疗直至疾病进展(被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25%与方案-定义的放射影像学进展和症状性或临床进展在一起),开始新治疗,不能接受的毒性或撤药.
本试验排除为前列腺癌治疗既往用酮康唑[ketoconazole]和肾上腺或垂体疾病史患者.
治疗组间.
下列患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡.
中位年龄为69岁(范围39-95)和种族分布为93.
3%高加索人,3.
6%黑人,1.
7%亚裔,和1.
6%其它.
纳入的89%患者有ECOG体力状态评分0-1和45%有简明疼痛量表评分≥4(在前24小时过程患者报道的最痛).
90%患者有骨转移和30%有累及内脏.
70%患者有疾病进展放射影像证据和30%只有PSA进展.
70%患者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30%接受两种方案.
.
在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用ZYTIGA治疗患者相比较安慰剂组患者显示统计显著总生存改善(表3和图1).
观察到当775例死亡时进行更新生存分析(对最终分析计划死亡数的97%).
从这个分析得到的结果与中期分析结果一致(表3).
图1:Kaplan-Meier总生存曲线(意向治疗分析)16如何供应/贮藏和处置ZYTIGA(醋酸阿比特龙[abirateroneacetate])250mg片是白色至灰白色,椭圆形片一侧凹入以AA250.
可得到ZYTIGA250mg片在高密度聚乙烯的120片瓶装.
NDCNumber57894-150-12贮存和处置贮存在20oC至25oC(68oF至77oF);外出允许15oC至30oC(59oF至86°F)[见USP室温控制].
基于其作用机制,ZYTIGA可能危害发育中胎儿.
所以,妊娠妇女或可能妊娠妇女没有保护,如手套不应处置ZYTIGA[见特殊人群中使用(8.
1)].