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SC联合国UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
2关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约Distr.
:General3December2010ChineseOriginal:English持久性有机污染物审查委员会第六次会议2010年10月11-15日,日内瓦持久性有机污染物审查委员会第六次会议工作报告增编六溴环十二烷风险简介在第六次会议上,持久性有机污染物审查委员会以文件UNEP/POPS/POPRC.
6/10中包含的风险简介草案为基础通过了"六溴环十二烷风险简介".
该风险简介的正文经过适当修订后载于本增编的中.
尚未经过正式编辑.
UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
22六溴环十二烷风险简介草案由《斯德哥尔摩公约》持久性有机污染物审查委员会六溴环十二烷特设工作组编写2010年10月15日UNEP/POPS/POPRC.
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23目录1导言.
61.
1拟议物质的化学特性.
61.
2审查委员会关于D资料的结论.
91.
3数据来源.
91.
4各国际公约管辖下该化学品的现状.
102与风险简介相关的资料摘要.
102.
1来源.
102.
1.
1生产、贸易和贮存.
102.
1.
2用途.
112.
1.
3释放到环境中.
122.
2环境归趋.
142.
2.
1持久性.
142.
2.
2生物积累.
152.
2.
3远距离环境迁移的潜力.
172.
3暴露.
192.
3.
1环境浓度水平和趋势.
192.
3.
2人类暴露.
232.
4对引起关注的端点进行危害评估.
262.
4.
1对水生生物的生态毒性.
262.
4.
2在土壤生物和植物中的毒性.
272.
4.
3在鸟类中的毒性.
282.
4.
4在陆生哺乳动物中的毒性.
292.
4.
5人体毒性.
312.
4.
6比较接触水平和效应数据.
313信息综述.
334结论.
35参考资料.
36风险简介中未直接引用的文献.
47UNEP/POPS/POPRC.
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24执行摘要1.
市售溴化阻燃剂六溴环十二烷(HBCD)具有脂溶性,对颗粒物质亲和力强,水溶性低.
视制造商和所采用的生产方法而定,商品六溴环十二烷由70-95%的γ-六溴环十二烷和3-30%的α-和β-六溴环十二烷组成.
六溴环十二烷作为几个地区的污染隐患,已经引起了国际环境论坛和学术界的注意.
在欧盟,根据化学品注册、评估和许可制度规范第57条(d)款,六溴环十二烷已经被确定为满足PBT(持久性、生物积累性和毒性)物质标准的高关注物质(SVHC).
2009年12月,经联合国欧洲经济委员会《远距离越境空气污染(LRTAP)公约》执行机构(执行机构)审议,六溴环十二烷满足执行机构第1998/2号决定中规定的持久性有机污染物标准.
2.
六溴环十二烷用作聚苯乙烯和纺织品中的阻燃添加剂.
它主要用于生产发泡及挤塑聚苯乙烯(EPS和XPS).
也用于生产高抗冲聚苯乙烯(HIPS)以及用作纺织涂层.
据报告,六溴环十二烷在美利坚合众国、欧洲和亚洲生产,其主要市场在欧洲.
现在有关于中国的几家六溴环十二烷供应商的资料,但是没有关于中国进口量和生产量的资料.
对六溴环十二烷的需求量正在不断增加,环境浓度水平也随之升高.
3.
六溴环十二烷寿命周期内的所有不同阶段都有环境释放.
在所有被调查的地区,总释放量正在升高.
估计最大的释放量来自隔热板生产向水中的释放以及纺织涂层向水和空气的释放,在隔热板和纺织品的寿命周期内还有扩散释放.
六溴环十二烷被发现广泛分布于全球环境中,在北极顶级捕食性动物体内的浓度水平有升高.
在生物区系内,已经发现六溴环十二烷在较高营养级的生物富集、生物积累和生物放大.
几项趋势研究显示:从二十世纪七、八十年代到近年中,环境和人体组织内的六溴环十二烷含量有所升高.
环境浓度的升高可能要归因于全球需求量的增加.
总体趋势是在点源和城区周围六溴环十二烷的环境浓度水平较高.
已确定浓度较高的地区和场所包括欧洲、日本沿海和中国南部沿海地区靠近六溴环十二烷的生产现场、含有六溴环十二烷的产品制造现场、以及包括回收、填埋或焚化等流程的废物处置现场.
模拟试验半衰期、以及显示时间持久性、生物区系持久性、北极浓度水平及趋势的六溴环十二烷在沉积物中的现场数据,证明六溴环十二烷的持久性足以引起全球关注.

α-六溴环十二烷的环境降解速度似乎比β-六溴环十二烷和γ-六溴环十二烷慢.
4.
六溴环十二烷具有很强的生物积累和生物放大潜力.
现有研究证明六溴环十二烷在啮齿动物胃肠道中吸收良好.
在构成六溴环十二烷的三种非对映异构体中,α形态比另外两种形态的生物累积性高得多.
六溴环十二烷在空气中具有持久性,会发生远距离迁移.
六溴环十二烷被发现在北极等偏远地区也有广泛分布,那里的大气浓度有所升高.

5.
六溴环十二烷对水生生物具有极高的毒性.
在哺乳动物中,研究已经显示了生殖、发育和行为效应,其中的某些效应具有代际传承性,甚至可以在未受暴露的后代体内检测到.

除了这些效应之外,对日本鹌鹑和美洲红隼的实验室研究数据表明:在环境相关剂量下六溴环十二烷可能会引起蛋壳变薄、产蛋量下降、禽蛋质量降低和雏鸟健康度下降.
在了解六溴环十二烷毒性方面的最新进展包括对六溴环十二烷干扰下丘脑——垂体——甲状腺轴(HPT)的潜力以及干扰正常发育、影响中枢神经系统、引起生殖和发育效应潜能的更好理解.
6.
在人类血液、血浆和脂肪组织中发现六溴环十二烷.
目前所知的主要暴露来源是受污染的食物和灰尘.
对于母乳喂养的幼儿而言,母乳是主要的暴露途径,但六溴环十二烷暴露也发生在早期发育阶段,因为它会通过胎盘向胎儿迁移.
从二十世纪七十年代到2000年的人类母乳数据显示:自从二十世纪八十年代六溴环十二烷作为溴化阻燃剂引入市场以来,六UNEP/POPS/POPRC.
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25溴环十二烷的浓度水平已有所升高.
尽管在很大程度上缺乏关于六溴环十二烷对人类的毒性的资料,而且在人类中发现的组织浓度似乎也较低,但胎儿和婴儿都是可能遭受风险的易感群体,尤其是已观察到的六溴环十二烷神经内分泌毒性和发育毒性.
7.
根据现有证据,得出的结论是:作为远距离环境迁移的结果,六溴环十二烷可能会对人类健康和环境造成重大不利影响,因此需要采取全球行动.
UNEP/POPS/POPRC.
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261导言8.
2008年6月18日,挪威作为《斯德哥尔摩公约》缔约方呈递了将溴化阻燃剂六溴环十二烷(HBCD;有些作者喜欢用"HBCDD")列入《公约》A潜在持久性有机污染物的提案.
该提案的概要可查阅文件UNEP/POPS/POPRC.
5/4,提案本身的副本可参见文件UNEP/POPS/POPRC.
5/INF/16.
1.
1拟议物质的化学特性9.
市售六溴环十二烷是一种白色的固体物质.
生产商和进口商以两种不同名称提供了该物质的资料;六溴环十二烷(欧共体编号247-148-4,化学文摘社编号25637-99-4)和1,2,5,6,9,10-六溴环十二烷(欧共体编号221-695-9,化学文摘社编号3194-55-6).
六溴环十二烷的结构式为带有Br原子的环状结构(见表1).
该化合物的分子式为C12H18Br6,其分子量为641克/摩尔.
1,2,5,6,9,10-六溴环十二烷具有六个立体基因中心,理论上可以形成16种立体异构体(Heeb等人,2005年).
但在市售六溴环十二烷中,常见的只有三种立体异构体.
视制造商和所采用的生产方法而定,商品六溴环十二烷由70-95%的γ-六溴环十二烷和3-30%的α-和β-六溴环十二烷组成(欧洲联盟委员会,2008年;北欧部长理事会(NCM),2008年).
这些立体异构体每种都有各自特定的化学文摘社编号,即:α-六溴环十二烷,化学文摘社编号:134237-50-6;β-六溴环十二烷,化学文摘社编号:134237-51-7;γ-六溴环十二烷,化学文摘社编号:134237-52-8.
Heeb等人(2005年)还在市售六溴环十二烷中发现了另外两种立体异构体δ-六溴环十二烷和ε-六溴环十二烷,浓度分别为0.
5%和0.
3%.
表2、表3和表4列出了关于六溴环十二烷化学特性的其它信息.
10.
技术级六溴环十二烷的对数Kow值为5.
625,是一种脂溶性物质.
该技术性混合物的水溶性低,根据各非对映异构体的水溶性之和,在20℃温度下其水溶性从盐水中的46.
3微克/升到淡水中的65.
6微克/升不等(WildlifeInternational公司,2004年a和2004年b).
各非对映异构体的溶解性也各不相同,在20℃的淡水中,溶解性从γ-六溴环十二烷的2.
4微克/升到α-六溴环十二烷的48微克/升不等.
表1:关于六溴环十二烷化学特性的信息化学结构六溴环十二烷的化学结构式1:11,2,5,6,9,10-六溴环十二烷的结构式,即:化学文摘社编号319455-.
值得注意的是,该物质也采用化学文摘社编号25637-99-4,尽管从化学角度看是不正确的,因为该编号没有指明溴原子的位置.
作为附加信息,下文给出了构成1,2,5,6,9,10-六溴环十二烷的非对映异构体的结构和化学文摘社编号,尽管这些非对映异构体在技术产品中总是以混合物形式出现.
UNEP/POPS/POPRC.
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27化学结构市售六溴环十二烷的非旋光异构性成分:BrBrBrBrBrBrα-六溴环十二烷,化学文摘社编号:134237-50-6BrBrBrBrBrBrβ-六溴环十二烷化学文摘社编号:134237-51-7γ-六溴环十二烷化学文摘社编号:134237-52-8表2:化学特性化学特性化学名称:六溴环十二烷和1,2,5,6,9,10-六溴环十二烷欧共体编号:247-148-4;221-695-9化学文摘社编号:25637-99-4;3194-55-6国际理论化学与应用化学联盟名称:Hexabromocyclododecane(六溴环十二烷)分子式:C12H18Br6分子量:641.
7商品名称/别名:Cyclododecane(十二烷),hexabromo(六溴环);HBCD;Bromkal73-6CD;NikkafainonCG1;PyroguardF800;PyroguardSR103;PyroguardSR103A;Pyrovatex3887;GreatLakesCD-75P;GreatLakesCD-75;GreatLakesCD75XF;GreatLakesCD75PC(压缩);死海溴品有限公司GroundFR1206I-LM;死海溴品有限公司FR1206I-LM;死海溴品有限公司CompactedFR1206I-CM.
立体异构体及商业产品的纯度:视生产商而定,由于生产方法不同,技术级六溴环十二烷由大约70-95%的γ-六溴环十二烷和3-30%的α-和β-六溴环十二烷组成(欧洲联盟委员会,2008年).
这些立体异构体每种都有特定的化学文摘社编号.
Heeb等人(2005年)还在市售六溴环十二烷中发现了另外两种立体异构体δ-六溴环十二烷和ε-六溴环十二烷,浓度分别为0.
5%和0.
3%.
此类杂质目前被视为非旋光异构性杂质.
根据同一个作者,1,2,5,6,9,10-六溴环十二烷具有六个立体基因中心,因此理论上可以形成十六种立体异构体.
BrBrBrBrBrBrUNEP/POPS/POPRC.
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28表3:物理化学特性概要(摘自欧洲联盟委员会2008年)特性数值参考资料化学式C12H18Br6分子量641.
7物理状态白色、无臭固体熔点范围约为:172-184℃到201-205℃平均值190℃,在欧盟风险评估模型EUSES中作为输入数据.
179-181℃α-六溴环十二烷170-172℃β-六溴环十二烷207-209γ℃-六溴环十二烷Smith等人(2005年)沸点在温度>190℃时分解(亦见下文)Peled等人(1995年)密度2.
38g/cm32.
24g/cm3雅保公司(1994年)大湖化工公司(1994年)蒸汽压6.
3·10-5Pa(21℃)Stenzel和Nixon(1997年)水溶性(20℃)见表4正辛醇/水分配系数LogKow=5.
62(技术产品)5.
07±0.
09α-六溴环十二烷5.
12±0.
09β-六溴环十二烷5.
47±0.
10γ-六溴环十二烷MacGregor和Nixon(1997年)Hayward等人(2006年)亨利常数0.
75Pa*m3/mol由蒸汽压和水溶性(66g/l)计算得出闪点不适用自燃性温度>190℃时分解可燃性不适用——阻燃剂爆炸性不适用氧化性不适用换算因数1ppm=26.
6mg/m31mg/m3=0.
037ppm表4:经欧洲联盟委员会(2008年)评估并列入NCM2008中的柱形发生器法有效水溶性研究结果概要试验物质水水溶性(g/l)*参考资料α-六溴环十二烷48.
8±1.
9β-六溴环十二烷14.
7±0.
5γ-六溴环十二烷2.
1±0.
2MacGregor和Nixon(2004年)商品六溴环十二烷,上述全部水65.
6UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
29试验物质水水溶性(g/l)*参考资料α-六溴环十二烷34.
3β-六溴环十二烷10.
2γ-六溴环十二烷1.
76商品六溴环十二烷,上述全部中度盐水46.
3Desjardins等人(2004年)γ-六溴环十二烷水3.
4±2.
3**Stenzel和Markley(1997年)*20℃;**25℃1.
2审查委员会关于D资料的结论11.
持久性有机污染物审查委员会在2009年10月召开的第五次会议上评估了关于六溴环十二烷的D资料(UNEP/POPS/POPRC.
5/10),并得出结论该物质满足筛选标准(第POPRC-5/6号决定).
1.
3数据来源12.
本风险简介的编写采用了各国和观察员提交的E资料、来自不同国家环境保护局的国家报告、溴化阻燃剂行业、监察和评价欧洲空气污染物远距离传播合作方案(空污远距离传播监评方案)及北极监测和评估方案(北极方案).
此外,还引用了来自公开科学文献的最新相关资料.
可用文献相当广泛.
本风险简介中引用的参考资料列在标题"参考资料"之下,而其他审议但没有引用的参考资料则列在标题"其他参考资料"之下.

13.
二十一个国家(澳大利亚、保加利亚、布隆迪、加拿大、中国、哥斯达黎加、克罗地亚、捷克、芬兰、德国、日本、立陶宛、墨西哥、挪威、波兰、罗马尼亚、塞尔维亚、瑞典、瑞士、乌克兰和美国)已经递交了资料.
两名观察员——欧洲六溴环十二烷行业工作小组和国际消除持久性有机污染物联盟(IPEN)递交了资料.
所有呈文都在《公约》网站上发布.
14.
对六溴环十二烷开展了几次国际环境评估.
其中三次对照《斯德哥尔摩公约》持久性有机污染物标准评估了实验数据和野外数据.
这些评估由北欧部长理事会、《远距离越境空气污染公约》(LRTAP)持久性有机污染物工作队(ECE/EB.
AIR/WG.
5/2009/7)和欧洲溴化阻燃剂工业小组(EBFRIP)完成.
欧洲溴化阻燃剂工业小组委托进行了基于躯体/组织的评估和基于每日总摄入量的评估,将针对躯体/组织残留量和每日总摄入量(TDI)计算得出的估计效应剂量和无效应剂量与环境暴露估计值相比较(欧洲溴化阻燃剂工业小组,2009年b).
《远距离越境空气污染公约》下的空污远距离传播监评方案针对六溴环十二烷的远距离越境大气迁移潜力和持久性进行了模型评估.
欧洲联盟委员会风险评估(欧洲联盟委员会,2008年)是现有评估中最为广泛的项目,深入检验了关于环境归趋、效应和暴露水平的数据.
加拿大、澳大利亚和日本也在筹备国家层面的六溴环十二烷评估工作.
挪威已经完成国家评估,已将六溴环十二烷纳入其溴化阻燃剂国家行动计划之中.
美国已对六溴环十二烷进行了初步筛选评估和中期风险评价(美国环境保护局,美环保局2008年).
UNEP/POPS/POPRC.
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21015.
北极监测和评估方案(AMAP)确定北极污染风险及其对北极生态系统的影响,评估国际协定对污染控制的有效性.
在北极监测和评价方案(北极方案2009年)下取得的科学发现已经表明六溴环十二烷已成为北极的一种污染物.
16.
欧盟已将六溴环十二烷确定为满足欧盟化学品注册、评估和许可条例第57条(d)款规定之PBT(持久性、生物积累性和毒性)物质标准的高度关注物质(SVHC)(欧洲化学品管理局,2008年b).
2009年5月,根据其危害性、用量以及使人类或环境受到暴露的可能性,六溴环十二烷被列入欧洲化学品管理局(ECHA)建议获得欧盟化学品注册、评估和许可条例(REACH)授权的优先物质清单.
目前正在欧盟内部讨论将六溴环十二烷归入生殖毒性物质的分类与标签提案("统一分类与标签提案",依据(EC)第1272/2008号欧盟物质和混合物的分类、标签和包装法规四第二部分"物质名称:六溴环十二烷"第2版,2009年9月)(瑞典化学署,2009年).
乌克兰已根据该物质的健康影响在有害化学品清单中登记备案.
17.
经合组织筛选信息数据库初始评估简介已编写完毕(经合组织,2007年).
经合组织第24次筛选信息数据库初始评估会议同意,六溴环十二烷的特性表明对人类健康存在重复给药毒性和可能的神经发育毒性危害,对环境存在藻类急性毒性和水蚤慢性毒性等危害,而且具有高生物积累潜力.
1.
4各国际公约管辖下该化学品的现状18.
六溴环十二烷作为一种溴化阻燃剂被列入《保护东北大西洋海洋环境公约》(《奥斯巴公约》)优先管制物质清单.
《奥斯巴公约》由十五个缔约方政府和欧洲联盟委员会的代表组成.
19.
2009年12月,联合国欧洲经济委员会《远距离越境空气污染公约》(LRTAP)执行机构在技术审查(ECE/EB.
AIR/WG.
5/2009/7)的基础上进行审议,认为六溴环十二烷符合持久性有机污染物议定书中规定的持久性有机污染物标准.
2010年,目前正对可能的六溴环十二烷管理方案进行评估,为今后的磋商提供依据.
2与风险简介相关的资料摘要2.
1来源2.
1.
1生产、贸易和贮存20.
六溴环十二烷的生产采用批量制备.
在装有溶剂的闭合系统内,当温度处于20~70℃时,将溴加入环十二碳三烯中.
虽然商品六溴环十二烷主要含有γ-六溴环十二烷,但仍然能够发生六溴环十二烷热异构化反应,在聚合物挤出过程和六溴环十二烷融入纺织品过程中都有可能出现α-六溴环十二烷富集和较低程度的β-六溴环十二烷富集(Peled等人,1995年;Larsen和Ecker,1986年;Heeb等人,2008年;Kajiwara等人,2009年).
生产链下游通常会进口和出口六溴环十二烷粉末或球团、六溴环十二烷母粒、含有六溴环十二烷的发泡聚苯乙烯珠粒和高抗冲聚苯乙烯(HIPS)球团,用于生产最终产品,投入进一步的专业用途或者向消费者销售.
21.
根据溴科学与环境论坛(BSEF,2010年),六溴环十二烷产于美利坚合众国、欧洲和亚洲.
目前已掌握关于中国境内六溴环十二烷供应商和生产商的资料,但没有关于中国六溴环十二烷进口量或生产量的信息.
根据2001年行业报告的全球需求量,欧洲的使用量超过市场总量的一半(总量为16,500吨,欧洲占9,500吨).
截至2002年,全球六溴环十二烷总需求量增长了28%以上,达到21,447吨,2003年又略增至21,951吨(溴科学与环境论UNEP/POPS/POPRC.
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211坛,2006年).
在美国环保局的评估中,报告的2005年六溴环十二烷生产和进口总量处于4,540吨到22,900吨之间(美国环保局,2008年).
日本当局已经报告其2008年六溴环十二烷的生产和进口总量为2,744吨.
二十世纪九十年代初,日本的消费量曾达到700吨/年(Managaki等人,2009年),此后大约增长了四倍.
2006年欧盟的六溴环十二烷使用总量估计为11,580吨左右.
欧盟内部的六溴环十二烷需求量大于生产量,预计2006年欧盟的净进口量约为6,000吨(欧洲化学品管理局,2008年a).
有几个国家机构报告了以纯化合物或产品形式进口六溴环十二烷的情况;加拿大(100-1,000吨),澳大利亚(肌肉>>大脑.
一般认为肝脏的分布量较大是因为从肠胃到该器官的供血量较大.
21天之后,异构体在肝脏和大脑中的相应浓度下降,但未观测到肌肉中的六溴环十二烷浓度发生显著变化.
据推测,异构体在肌肉中消除时间滞后的原因是肌肉的代谢活性较低、血液循环较弱.

50.
两项实验室研究检测了六溴环十二烷在哺乳动物中的生物积累情况(WIL,2001年;维西科化学公司,1980年).
在对大鼠进行为期90天的重复给药(商品六溴环十二烷,1,000毫克/千克体重/天)毒性研究中,WIL(2001年)发现在所有的采样时间点α-异构体的浓度都远远高于β-和γ-异构体.
在大鼠体内测得的相关异构体百分比(α-:65-70%;β-:9-15%;γ-:14-20%)与所用六溴环十二烷配方中的比例(α-:8.
9%;β-:6.
6%;γ-:84.
5%)存在明显差异.
维西科化学公司(1980年)研究了以单次经口剂量向大鼠给予放射性标记六溴环十二烷(14C-六溴环十二烷,纯度>98%)的药物动力学情况.
作者发现试验物质分布于大鼠全身,其中脂肪组织内测得的分布量最大,其次是肝、肾、肺和生殖腺.
在血液、肌肉、肝脏和肾脏中快速代谢成极性化合物,但六溴环十二烷在脂肪组织中大都保持不变.
该研究的结论是,重复暴露后六溴环十二烷会在脂肪组织内累积.
51.
有大量的报告显示六溴环十二烷在水生生态系统中的生物放大系数大于1.
例如,在安大略湖的食物网中,对许多食物关系而言,α-和γ-异构体的脂类正常化生物放大系数都大于1(Tomy等人,2004年a).
在某些情况下,六溴环十二烷异构体的生物放大系数大于其它已知的持久性有机污染物,比如对于胡瓜鱼——糠虾的食物关系而言,据报告α-异构体的生物放大系数为10.
8,比p,p-滴滴依和Σ多氯联苯的生物放大系数大两倍左右.
营养放大系数(TMF)是指浓度与营养级对数的回归斜率,为6.
3(p鸟蛋>肝脏>血浆(环境毒物学与化学学会,2009年).
此项研究连续21天在红花油中投放800纳克/克湿重的商品六溴环十二烷配方,然后经历25天净化期,得到与环境相关的内部剂量(即:肝脏中的∑六溴环十二烷为934.
8纳克/克活体重(20纳克/克湿重),鸟蛋中为4216.
2纳克/克活体重(181.
5纳克/克湿重),鸟蛋中的α-六溴环十二烷浓度水平为164纳克/克湿重(溴化阻燃剂,2009年b)).
在一项并行研究中,评估了六溴环十二烷在美洲红隼(Falcosparverius)中的生殖效应(溴化阻燃剂,2009年b;二恶英,2010年b).
从配对前三周到孵化前两天,美洲红隼(Falcosparverius)每天暴露于拌入红花油中的800纳克/克湿重商品六溴环十二烷混合物.
α-六溴环十二烷在鸟蛋中占主导地位,在暴露后发现其浓度为164纳克/克湿重.
虽然窝卵数(每只雌鸟的产蛋数)在给药美洲红隼中更大,孵化数量仍与对照组相当(二恶英,2010年b).
从总体体重测定值来看,与对照组相比,给药美洲红隼的雏鸟重量较轻,生长速度较慢.
亲代抚育行为参数也受到六溴环十二烷暴露的影响(溴化阻燃剂,2009年b;二恶英,2010年c).
这些研究发现总体上表明,有充分理由关注对野生鸟类的生殖和发育影响,因为Marteinson和Fernie(概况参见溴化阻燃剂,2009年)的研究中产生影响的800纳克/克湿重剂量与以往在中欧和挪威北极地区野生鸟类中得出的观测值相似,即(鸬鹚(肝脏):138-1,320纳克/克活体重,燕鸥(蛋):330-7100纳克/克活体重(Morris等人,2004年);北极鸥(肝脏):195-15,027纳克/克活体重,大黑背鸥(肝脏):1,881-3,699纳克/克活体重(挪威气候与污染管理局,2007年);北极鸥(肝脏):75.
6纳克/克湿重(Verreault等人,2007年).
94.
在2009年的一项日本研究中,还检测了六溴环十二烷对鸟类的发育毒性和生殖毒性.

在该研究中,给日本鹌鹑(Coturnixcoturnixjaponica)饲喂六溴环十二烷含量为0、125、250、500或1,000ppm(异构体混合物:α-,27%;β-,30%;γ-,43%)的食物,为期6周.
六溴环十二烷在所有检测浓度下都造成了孵化能力下降.
此外,当浓度高于125ppm时,还观测到蛋壳厚度在统计学上的明显减小.
在六溴环十二烷浓度为500和1,000ppm时,观测到鸟蛋重量减轻、产蛋率下降、鸟蛋破裂数量上升.
在1,000ppm浓度下,成鸟死亡率升高.
还以0、5、15、45或125ppm作为六溴环十二烷浓度,进行了附加试验,以确认生殖能力无可见效应浓度(NOEC).
当浓度等于或高于15ppm(2.
1毫克/千克体重/天)时,饲喂了六溴环十二烷的雌鸟蛋中孵化出来的小鸟成活率明显降低.
当浓度等于或高于15ppm时,还观测到孵化能力随六溴环十二烷浓度升高而降低的趋势.
研究认为鹌鹑生殖UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
229能力的无可见效应浓度为5ppm(0.
7毫克/千克体重/天)六溴环十二烷(日本环境省,2009年,日本呈文).
95.
在孵蛋之前将商品六溴环十二烷注射到鸡蛋的气胞中,当浓度为100和10,000纳克/克时观测到孵化成功率降低(Crump等人,2010年).
在同一项研究中,还记载了对小鸡体内CYP2H1、CYP3A37、UGT1A9、deoiodinase2、肝脂肪酸结合蛋白和胰岛素生长因子1的mRNA表现产生的影响(两种剂量均如此).
六溴环十二烷可能干扰小鸡体内的主要代谢途径这一观察结果得到Crump等人(2008年)的进一步支持,他们在进行0.
01-30Mα-六溴环十二烷或者六溴环十二烷和α-六溴环十二烷的商品混合物、而不是商品六溴环十二烷暴露之后,以剂量依赖性方式诱导第一阶段(CYP2H1和CYP3A37)和第二阶段(UGT1A9)代谢酶,评估对鸡胚肝细胞中的mRNA表现产生的影响.
第二阶段代谢酶UGT1A9是与哺乳动物基因UGT1A1同源的鸟类基因.
这些酶通过葡萄苷酸化反应促进甲状腺素(T4)的分泌.
因此,这种酶的正向调节会提供一种作用机制,通过这种机制T4可能会在受暴露生物体中衰竭(即通过更快的接合和分泌).
Crump等人(2008年)还观测到在浓度大于1M时,六溴环十二烷和α-六溴环十二烷的技术混合物会下调基因编码转甲状腺素蛋白(TTR).
基因编码转甲状腺素蛋白是T4和视黄醇的血清和脑脊髓液载体.
因此,所观测到的基因编码转甲状腺素蛋白下调可能增强UGT1A9所产生的效应,使血液/血清中的T4进一步减少.
2.
4.
4在陆生哺乳动物中的毒性96.
现有研究证明六溴环十二烷会被啮齿动物胃肠道快速吸收.
随后,脂肪组织和肌肉中的浓度达到最高,其次是肝脏.
在长期暴露下,雌性所达到的浓度高于雄性,但该物质在两种性别中都会发生生物积累,达到稳态浓度的时间为几个月.
在构成六溴环十二烷的三种非对映异构体中,α-形态比另外两种形态更具蓄积性(在一项研究中,α-、-和γ-六溴环十二烷的相应生物积累系数分别为99:11:1).
六溴环十二烷能够缓慢代谢,主要通过粪便排泄(欧洲联盟委员会,2008年).
97.
在哺乳动物体内,六溴环十二烷主要瞄准肝脏中的生物转化过程,还会影响下丘脑——垂体——甲状腺轴(参见北欧部长理事会,2008年;欧洲联盟委员会,2008年;欧洲化学品管理局,2008年b).
引起氧化应激反应、干扰凋亡程序和激素信号传导可能是六溴环十二烷暴露造成的初始毒性效应(比如:Zhang等人,2008年;Reistad等人,2006年;Dingemans等人,2009年;Fery等人,2009年;Yamada-Okabe,2005年;Hamers等人,2006年;Deng等人,2009年;Kling和Frlin,2009年;Hu等人,2009年).
在大鼠中,3-100毫克/千克体重的六溴环十二烷日经口暴露量会影响包括脂肪、三脂酰甘油、雄烯二酮、睾丸激素、雌激素和胆固醇等代谢在内的主要代谢途径,以及第一阶段和第二阶段生物转化过程(Canton等人,2008年;vanderVen等人,2006年).
在体外研究中,六溴环十二烷对雄性激素、甲状腺激素和黄体酮受体等重要激素受体产生对抗作用(Yamada-Okabe,2005年;Hamers等人,2006年).
这些研究加上现有的体内研究数据(概况参见北欧部长理事会,2008年;欧洲联盟委员会,2008年;欧洲化学品管理局,2008年b),表明六溴环十二烷可能是哺乳动物下丘脑——垂体——甲状腺激素轴和性固醇调节过程的内分泌干扰物.
六溴环十二烷的甲状腺激素效应是迄今为止最受关注的领域,对此进行了一系列研究.
大鼠体内亚慢性毒性试验的结果从无可见效应到甲状腺重量和全身重量增加、血清T4减少、血清促甲状腺激素增加等(WIL,2001年;vanderVen等人,2006年;Ema等人,2008年;vanderVen等人,2009年;概况见瑞典化学署,2009年).
在两种性别中均有可见效应,但也有仅限于雌性的.
尽管结果可能显得不一致,但目前已达成相当的共识:六溴环十二烷与其他溴化阻燃剂一样,能够干扰下丘脑——垂体——甲状腺轴(瑞典化学署,2009年;欧洲联盟委员会,2008年;北欧部长理事会,2008年).
甲状腺效应的作用UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
230机制尚不明确,但已提出了一种作用模式,在这种模式下肝脏中的甲状腺激素(TH)代谢变化早于甲状腺激素循环水平变化、垂体变化、促甲状腺激素水平升高和甲状腺机能减退,以及作为可能结果对脂蛋白合成、胆固醇以及脂肪酸动态平衡造成二次效应(vanderVen等人,2006年;瑞典化学署,2009年;Canton等人,2008).
98.
除了作为身体代谢的主要调节剂(Norris,2007年),甲状腺激素像类视色素一样,也是神经系统正常发育不可缺少的物质(Forrest等人,2002年;Maden,2007年),这些系统的紊乱可能对后代造成长期神经毒性效应.
对于六溴环十二烷,已经通过啮齿动物研究模型显示其在体内和体外都具有神经毒性潜力(Reistad等人,2006年;Mariussen和Fonnum,2003年;Dingemans等人,2009年;Eriksson等人,2006年;Lilienthal等人,2009年).
在Eriksson等人(2006年)的体内研究中,新生幼崽受到单次六溴环十二烷经口剂量(出生后第10天,0.
9毫克/千克或13.
5毫克/千克体重)的直接暴露,引起自发行为改变,首先是表现出低反应性,随后是成年小鼠的适应性削弱.
该研究还根据对受暴露小鼠进行的Morris水迷宫试验评估,报告了对空间学习和记忆能力的影响.
相反,在幼崽通过人类乳汁发生间接暴露的大鼠两代研究中,Ema等人(2008年)只观测到1,500ppm或更高暴露水平下F1雄性在充水T迷宫试验中短暂的能力变化,未观察到对其他参数(运动活力)的影响.
根据Ema等人(2008年)的研究,其研究结果与以往研究结果之间的差异可以用暴露机制差异和(或)物种敏感度差异来解释.
体外研究结果表明六溴环十二烷可能对神经细胞具有细胞毒性,还可能会干扰Ca2+和神经传递素摄入等神经信号传导活动(Reistad等人,2006年;Mariussen和Fonnum,2003年;Dingemans等人,2009年).
99.
Lilienthal等人(2009年)也研究了六溴环十二烷的体内神经毒性潜力.
在一代繁殖饲喂研究中,他们证明六溴环十二烷引起的听觉功能丧失伴有多巴胺依赖行为变化(Lilienthal等人,2009年).
听觉功能的丧失归因于六溴环十二烷的耳蜗效应,导致阈值增大以及在0.
5-2千赫之间的低频发出喀哒声后反应时间的适度延长.
两种可见效应都具有剂量依赖性,基准剂量下限(BMDL)介于≤1与10毫克/千克体重之间.
另一方面,Saegusa等人(2009年)在从孕期第10天到分娩后20天通过无大豆食物暴露于10,000ppm六溴环十二烷的大鼠后代中,检测到甲状腺机能减退、甲状腺重量增大、甲状腺滤泡细胞肥大、血清促甲状腺激素浓度增高以及血清T3水平下降.
甲状腺激素变化伴有CNPase阳性少突胶质细胞的密度降低,这表明少突胶质细胞发育减弱.
从1,000ppm浓度开始,在成年阶段也观测到了甲状腺重量增大、血清T3浓度降低.
尽管上述数据表明六溴环十二烷引起的甲状腺激素信号传导紊乱与啮齿动物神经系统影响相关,但行为和认知能力变化也有可能受到非极性类视色素减少的影响,正如在六溴环十二烷暴露之后在雌性大鼠肝脏内所观察到的(vanderVen等人,2006年;vanderVen等人,2009年).
此外,六溴环十二烷对性类固醇激素及其受体的干扰也不应当忽略,因为这种激素也会对大脑功能产生非基因效应,比如:学习和记忆、精细运动控制、痛感知觉及情绪(Boulware和Mermelstein,2005年;Chakraborti等人,2007年;Meaney等人,1983年;Schantz和Widholm,2001年).
100.
有几项关于六溴环十二烷生殖效应的研究.
Saegusa等人(2009年)从孕期第10天到后代断奶期间对母体进行浓度为0、100、1,000或10,000ppm的六溴环十二烷饮食暴露,在大鼠中开展一代发育毒性研究.
在该研究中,甲状腺效应同时见于母体(在10,000ppm浓度下,甲状腺重量增大,滤泡细胞肥大)和后代(在1,000和10,000ppm浓度下,甲状腺重量增大,血清T3水平下降,血清促甲状腺激素增加)中.
甲状腺效应,加上大脑皮层少突胶质细胞发育减弱(中(-12%)和低(-8%)剂量组中的剂量依赖性趋势证明了高剂量(-24%)下的统计学显著性)和雌性体重减轻(高剂量组9%),可能表明发育中的甲状腺机能减退.
该研究中的最低可见不良效应浓度(LOAEL)为1,000ppm(81-213毫克/千克/天),无可见不良效应浓度(NOAEL)为100ppm(8-21毫克/千克/天).
vanderVen等人UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
231(2009年)进行的长期持续暴露研究表明雄性生殖器官对六溴环十二烷暴露尤其敏感,即:基准剂量下限(BMDL)为52微克/克体重时,在F1雄性中观测到睾丸重量减轻.
同时,还观测到前列腺、肾上腺、心脏和大脑等其它雄性器官重量以及F1雄性总重量减轻.
所观测到的体重减轻使我们无法判断对器官重量的任何此类效应是整体体重减轻的特定结果还是附属结果.
在雌性中,基于组平均值的细胞色素P45019酶活性显示了与内部γ-六溴环十二烷浓度之间的相关性(线性相关系数为0.
90).
细胞色素P45019酶将雄性激素转化成雌性激素(Norris,2006年),对于高级脊椎动物生殖腺和大脑的分化和发育、生殖组织的维护以及性行为具有重要意义(Conley和Hinshelwood,2001年;Simpson等人,2002年).
在雌性中,阴道张开时间也被延迟,但仅在最高剂量下才会如此(基准临界效应(BMR)为10%时,基准剂量下限为82.
2微克/克体重).
101.
与vanderVen等人(2009年)和Saegusa等人(2009年)的研究一样,Ema等人(2008年)记录了生殖和发育效应(幼崽生存能力下降,原始滤泡减少)、器官重量(比如:肝脏和甲状腺)和甲状腺激素水平的变化.
几种效应具有世代传承性,不仅影响F0亲本,还会影响F1和F2亲本及后代.
从生殖毒性角度来看,在1,500和15,000ppm六溴环十二烷暴露下、出生后第4天和第21天的F2幼崽生存能力普通下降,以及在1,500和15,000ppm六溴环十二烷暴露下F1雌性原始滤泡减少,属于最为严重的效应.
原始滤泡数量减少表明雌性的生殖潜力可能降低,通常被视为不良生殖效应的敏感性生物标志物(Parker等人,2006年).
但应当注意的是,Ema等人(2008年)采用的最高剂量可能被视为极高的剂量.
不过,该研究中的给药方式是按照每种饮食浓度将六溴环十二烷颗粒混入适量的粉末状基础饮食中.
六溴环十二烷的吸收动力可能取决于粒径和给药颗粒数量,预计低于溶解六溴环十二烷.
因此,该研究中的实际组织剂量大概低于所建议的原始剂量,就像如WIL2001年这样的类似研究发现所假定的一样,WIL在其历时90天的经口暴露研究中,在高达1,000毫克/千克体重/天的剂量下仅观测到可逆效应.
2.
4.
5人体毒性102.
完成于2008年的欧盟六溴环十二烷风险评估最为全面地评估了六溴环十二烷暴露对人类健康和幸福的毒性效应和风险(欧洲联盟委员会,2008年).
该评估得出的结论是:六溴环十二烷可能会造成生殖毒性和长期毒性,但对急性毒性、刺激性、增敏性、诱变性和致癌性还不必担心.
此外,该评估还声明,采用标准工业卫生措施时(现行欧盟惯例),六溴环十二烷不会对成年消费者或者工人造成风险.
这些结论建立在一系列广泛的毒性研究和一批全面的暴露及风险评估之上,不仅考虑了工人和成年消费者,还考虑了通过环境发生的间接人类暴露(欧洲联盟委员会,2008年).
欧盟风险评估证明:目前六溴环十二烷在一般人口中的组织浓度远低于在其他哺乳动物中引起不利影响的报告浓度(欧洲联盟委员会,2008年).
103.
在欧盟,目前正在讨论六溴环十二烷生殖毒性和发育毒性的分级和标签提案.
怀疑该物质损害生殖率和胎儿(CLP:Repr2;H361fd),而且该物质可能会危害母乳喂养的幼儿(CLP:Lact.
EffectsH362)(瑞典化学署,2009年).
2.
4.
6比较接触水平和效应数据近点源和源区域104.
将当地点源和源区域附近的猎物类(鱼类)组织和器官中的测量浓度与二次中毒预测无效应浓度对比后均发现,鱼类体内的浓度超过了捕食者(哺乳动物和鸟类)的预测无效应浓度5毫克六溴环十二烷/千克食物.
在点源的附近地区,例如在联合王国的Skerne河和比利时的Scheldt河盆地,测量到鱼类(鳗鱼和褐鳟鱼)体内的六溴环十二烷浓度高于5毫克/UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
232千克.
同样地,也测量到海洋哺乳动物体内的浓度高于预测无效应浓度,最高的浓度为联合王国港湾鼠海豚体内的浓度—6.
4毫克/千克总体重(欧洲委员会,2008年).
欧洲溴系阻燃剂生产商会开展的身体/组织残留物风险评估进一步证明,六溴环十二烷可能会对当地点源和源区域附近的野生生物造成风险(2009年b).
值得注意的是,评估中使用的测量数据前三分位数值超过了针对淡水鱼类和哺乳动物的残留物特定毒性预测无效应浓度.
鸟类的测量值上限也进入了这一范围.
105.
值得关切的更多迹象来自近期从捕食鸟类美洲红隼获得的初始数据,该数据显示,会对源区域生物造成生殖和发育效应风险.
Marteinson等人(二恶英,2010年c)和Fernie等人(二恶英,2010年b)的发现表明,有理由关切对野生鸟类造成的生殖和发育影响,这不仅是因为野生鸟类体内脂肪储量的季节性变化以及观测到向鸟蛋发生的迁移,还因为这些研究中产生影响的800纳克/克湿重剂量以及因此形成的体内六溴环十二烷浓度与之前在中欧野生鸟类中得出的观测值相似,即鸬鹚肝,138-1,320纳克/克脂重;以及燕鸥蛋,330-7100纳克/克脂重(Morris等人,2004年).
在该研究中,连续21天服用浓度为800纳克/克湿重的六溴环十二烷技术配方的红花油,并在经过25天的净化期后,会导致不利于环境的内部剂量,即∑六溴环十二烷,肝脏为934.
8纳克/克脂重(20纳克/克湿重);蛋中为4216.
2纳克/克脂重(181.
5纳克/克湿重)(其中α-六溴环十二烷的含量为164纳克/克湿重)(溴化阻燃剂,2009年b;环境毒物学与化学学会,2009年).
偏远区域106.
已经在许多北极物种(无脊椎动物、鸟类、鱼类、陆生哺乳动物和海洋哺乳动物)中检出六溴环十二烷.
据汇报,斯瓦尔巴极地鳕鱼(北极挪威)体内的含量为1.
38-2.
87纳克/克脂重(见UNEP/POPS/POPRC.
6/INF/25文件中的浓度和效应表格).
鉴于Lower和More(2007年)、Palace等人(2008年和2010年)所做的实验室研究表明对斑鳟鱼甲状腺轴存在影响,发现在偏远地区鱼类体内的六溴环十二烷意味着对内分泌的潜在影响.
即使较低的暴露剂量也可能产生内分泌干扰效应,这种效应在很大程度上取决于暴露时间(世卫组织和国际化学品安全规划,2002年).
美洲红隼的研究(溴化阻燃剂,2009年b;二恶英,2010年c)还显示会对偏远地区的野生鸟类造成生殖和发育效应风险,挪威北极地区的野生鸟类的观测内部剂量已经超过了Marteinson和Fernie(溴化阻燃剂,2009年b)的研究中确定的会引发效应的内部剂量(α-六溴环十二烷为164纳克/克湿重),即北极鸥(肝脏):195-15,027纳克/克脂重;大黑背鸥(肝脏):1,881-3,699纳克/克脂重(挪威气候与污染管理局,2007年);北极鸥(肝脏):75.
6纳克/克湿重(Verreault等人,2007年).
2001年,Muir等人(2004年)测量了加拿大北冰洋白鲸鲸脂中的六溴环十二烷累积浓度,该物种受《迁徙物种公约》的保护.
浓度在9.
8-18纳克/克脂重之间.
2002年,Muir等人(2006年)测量了北极区域的若干不同北极熊种群的脂肪组织中的六溴环十二烷浓度,其中斯瓦尔巴地区母熊中的浓度最高(109纳克/克脂重).
在这些研究中,未曾检测六溴环十二烷对北极熊及其它海洋哺乳动物的影响.
人类健康107.
关于人体接触六溴环十二烷会带来的风险,必须注意六溴环十二烷的环境背景水平在过去的几十年内有所增加(Law等人,2008年b,Law等人,2006年d),并且在包括孕妇的血清和血液以及母乳在内的大多数人体组织中都发现有六溴环十二烷(例如欧州联盟委员会,2008年;北欧部长理事会,2008年;欧洲化学品管理局,2008年b).
环境水平的增加在母乳中也有所反映(Fngstrm等人,2008年;Kakimoto等人,2008年),在某些情况下,母乳中的报告水平相当高(Eljarrat等人,2009年;Guerra等人2008年).
由脐带血清和母乳中存在六溴环十二烷这一现象表明,六溴环十二烷会从母体进入其子女体中UNEP/POPS/POPRC.
6/13/Add.
233(Meijer等人,2008年;欧洲联盟委员会,2008年).
与成人相比,儿童可能从环境中吸入更多的六溴环十二烷(Abdallah等人,2008年b),并且总体来说摄取的六溴环十二烷也更多(Roosens等人,2010年).
在啮齿目动物中,产前接触六溴环十二烷可能导致轻微的行为变化,特别是运动行为和认知受到影响(Eriksson等人,2006年).
这种负面影响没有在人体内确认存在(Roze等人,2009年).
人体发育的早期由激素和细胞内信号过程(如细胞凋亡)密切控制,而细胞内信号过程对于正常的胚胎和组织分化是很必要的(Oppenheim,1991年;Davies,2003年;Barres等人,1992年).
因而,动物研究中观测到的六溴环十二烷的发育和神经毒性潜力引起了关切,特别是对出生的婴儿和幼儿的影响值得关切.
3信息综述108.
六溴环十二烷在环境中具有持久性,在食物链中有很强的生物积累和生物放大潜力.

α-六溴环十二烷在六溴环十二烷异构体中显得更具持久性,生物放大性也高于β-六溴环十二烷和γ-六溴环十二烷.
六溴环十二烷广泛分布于全球环境和生物区系中;在北极地区顶级捕食者及其它濒危物种中发现浓度升高.
在所有被调查的区域,六溴环十二烷在环境中的排放正日益上升.
数量稳固增加的建筑材料可能成为六溴环十二烷对环境的长期污染源,将来拆毁或改建时还会造成更大的释放.
建筑材料和电子器件回收过程中发生的释放量会很重要,未来还很可能增加.
总体趋势似乎是α-六溴环十二烷在较高营养级中占主导地位,而较低营养级中的主要异构体则为γ-六溴环十二烷.
在人类组织中,α-六溴环十二烷似乎在一般人口中占主导地位.
大多数六溴环十二烷毒理学研究关注的是六溴环十二烷混合物,关于立体异构体特定毒性的可用数据非常有限.
109.
六溴环十二烷被认为对水生生物极具毒性.
在点源附近和背景浓度水平较高的地区,对海洋哺乳动物和鱼类存在不良效应风险.
生物区系中测得的浓度水平高于欧盟六溴环十二烷风险评估中的二次效应PNEC值5毫克/千克湿重(欧洲联盟委员会,2008年).
经研究断定,背景浓度水平较高的欧洲地区或者局部点源附近的鸟类体内的浓度水平接近不良效应极限浓度.
在鸟类物种中,最新研究得出的初步数据报告了蛋壳厚度减小、生长速度和成活率降低等效应.
通过捕获的美洲红隼最近获得的初步数据表明偏远地区的野生鸟类也存在着生殖和发育效应风险,进一步表明了关注的必要.
110.
现有的新旧文献都表明:六溴环十二烷能够对哺乳动物产生效应,六溴环十二烷的慢性和亚慢性暴露,高剂量和低剂量暴露,都可能造成范围广泛、具有潜在严重性的效应,尤其是对神经内分泌系统和早期发育阶段的后代.
六溴环十二烷具有干扰下丘脑——垂体——甲状腺轴(HPT)、造成生殖和发育效应的潜力.
许多效应具有世代传承性,对亲本和后代都产生影响.
六溴环十二烷在人类和野生动植物中都会通过母体向后代迁移.
已经有报告,在局部污染源附近,人类乳汁中的六溴环十二烷浓度水平相当高,通过食物发生的六溴环十二烷暴露水平也相当高.
对人类而言,六溴环十二烷暴露的主要风险是在儿童早期发育阶段因暴露引起的潜在神经内分泌紊乱和发育紊乱.
在欧盟,目前正在讨论六溴环十二烷生殖毒性和发育毒性的分级提案.
111.
除了动物体内研究的发现之外,还有大量最近的体外研究证明:吸收的六溴环十二烷可以如何作用于生物过程,并且可能干扰生物过程,比如细胞体内平衡、蛋白质修复、代谢、细胞内信号传导和神经内分泌过程.
这些研究加强了以下理解:六溴环十二烷暴露对人类健康和环境具有各种影响,在考虑六溴环十二烷的毒性时也应当予以关注.